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機器學習預測新型醛糖還原酶抑制劑以治療糖尿病性白內(nèi)障
Search of inhibitors of aldose reductase for treatment of diabetic cataracts using machine learning
（點擊英文標題可直接瀏覽、下載論文）
Trevor Chen, Richard Chen, Alvin You, Valentina L. Kouznetsova, Igor F. Tsigelny*
Department of Neurosciences, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA
近日，美國加州大學圣地亞哥分校圣地亞哥超算中心Igor Tsigelny教授研究團隊在 “Advances in Ophthalmology Practice and Research” 期刊發(fā)表了題為“Search of inhibitors of aldose reductase for treatment of diabetic cataracts using machine learning” 的論文。該論文的第一作者為Trevor Chen，Igor F. Tsigelny教授為論文的通訊作者。
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論文導讀
Highlight
糖尿病患者發(fā)生白內(nèi)障的概率更高，白內(nèi)障是一種影響視力的退化性疾病，目前手術方法仍是治療白內(nèi)障的主要有效途徑。白內(nèi)障的形成與眼晶狀體中葡萄糖的還原過程有關，這一過程由醛糖還原酶（AR，Aldose Reductase Enzyme）控制。盡管已經(jīng)存在大量天然和合成的AR抑制劑，這些藥物可用于預防糖尿病引起的并發(fā)癥，但機器學習（ML，machine leaning）預測模型的開發(fā)可能有望發(fā)現(xiàn)具有更佳性能和特性的新型AR抑制劑，從而將其引入臨床實踐中，以減少白內(nèi)障手術后的并發(fā)癥并節(jié)約醫(yī)療成本。
本研究使用已知AR抑制劑及其化學-物理描述符，構建了一個機器學習模型，用于預測新的AR抑制劑，通過計算與AR的結合位點進行分子對接來測試這些抑制劑。為了確保模型的準確性，本研究進行了交叉驗證，最終實現(xiàn)了90%的準確率。計算對接測試結果表明，機器學習的預測分數(shù)與分子結合自由能之間存在高度相關性。盡管已知存在多種AR抑制劑，但由于各種原因，尚未將它們應用于臨床治療。我們認為，新預測的AR抑制劑可能具有更出色的性能特點，因此有望在經(jīng)過臨床試驗后成功應用。
未來，我們將對這些預測的化合物進行進一步測試，以評估其可能的副作用和抑制AR的實際有效性，這些化合物可能成為治療糖尿病性白內(nèi)障的有效且安全的選擇。
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論文圖表
Fig. 1 研究方法示意圖。
Fig. 2 人類醛糖還原酶結構（PDB ID：2R24）復合物，已去除丁醇。丁醇的去除是為了使化合物能夠與主體蛋白質發(fā)生對接。
Fig. 3 ZINC 數(shù)據(jù)庫中隨機化合物的結合能與使用 vina 進行對接的 ML 預測化合物的結合能的方框圖。預測化合物的結合能在較低四分位數(shù)上，這表明ML預測的化合物在結合能方面表現(xiàn)更強。
Fig. 4 使用預測 ML 能量的結合能與分類器的預測得分對比得出的趨勢線。結合能與預測得分之間的相關系數(shù)為 0.959，表明預測得分越高，結合能越強。數(shù)據(jù)點的 r 平方值為 0.921，表明數(shù)據(jù)內(nèi)的方差很小。
引用本文
1.Chen T, Chen R, You A, Kouznetsova VL, Tsigelny IF. Search of inhibitors of aldose reductase for treatment of diabetic cataracts using machine learning. Adv Ophthalmol Pract Res. 2023;3(4); 187-191 doi: 10.1016/j.aopr.2023.09.002
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作者介紹
通訊作者
Igor Tsigelny, PhD，任職于加州大學圣地亞哥分校圣地亞哥超級計算機中心/神經(jīng)科學系。CureMatch癌癥靶標預測方法開發(fā)者（https://www.curematch.com/）。他是摩爾癌癥中心分子腫瘤委員會的成員，也是疾病分子機制、結構生物學、分子建模、生物信息學和基于結構的藥物設計領域公認的專家。他在Nature, Science, 和Proceedings of National Academy of Sciences等同行評審期刊上發(fā)表了200多篇論文。他設計了三種候選藥物，分別針對帕金森病、腦癌和高血壓，這些藥物均已由加州大學圣地亞哥分校授權給制藥公司，目前正處于不同的開發(fā)階段。
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文編、編排 | 丁思敏
審核 | 金凱、王凱軍
浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科中心 浙江大學眼科醫(yī)院