近日，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科中心、浙江大學眼科醫(yī)院姚克教授團隊在國際生物材料領域權威期刊《Bioactive Materials》（中科院1區(qū)，Materials Science, Biomaterials領域排名第一，IF: 14.593）發(fā)表題為“Drug-eluting intraocular lens with sustained bromfenac release for conquering posterior capsular opacification”的原創(chuàng)研究論文。浙大二院眼科中心姚克教授、韓海杰特聘研究員為本文共同通訊作者，浙大二院眼科中心博士研究生張曉波為本文第一作者。
該研究不僅進一步揭示了白內障術后遠期嚴重并發(fā)癥——后囊膜混濁的細胞分子生物學機制，而且尋找到了能夠有效切斷該疾病相關信號通路的新型藥物，同時還研發(fā)了一種基于聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）超聲精準噴涂技術修飾的具有藥物緩釋功能的人工晶狀體。該新型人工晶狀體修飾涂層具有優(yōu)異的生物相容性與可降解特性，并且在修飾過程中精準避開人工晶狀體光學區(qū)，實現(xiàn)對人工晶狀體賦予新功能的同時，保證其透光性能的零損耗。這一研究成果為后囊膜混濁的臨床防治以及研究工作提供了新的選擇。
白內障超聲乳化手術是目前治療白內障唯一有效的方法，而后囊膜混濁（亦稱后發(fā)性白內障）是白內障手術后最常見的遠期并發(fā)癥，發(fā)病率高達20%-60%，嚴重影響患者術后視力的恢復，被稱為白內障術后“遠期視力殺手”。其主要是由于術后殘余的晶狀體上皮細胞在一些生長因子和細胞因子的刺激下迅速生長，發(fā)生上皮細胞間充質轉分化后沿囊壁遷移，并逐漸覆蓋后囊膜而造成。近年來，國內外研究團隊在對后囊膜混濁的防治上主要從手術技術、人工晶狀體設計以及藥物治療的改進等方面入手，但尚未找到一種特效防治手段。
新型藥物緩釋人工晶狀體研發(fā)流程示意圖
為解決目前所面臨的難題，姚克教授團隊決定從后囊膜混濁的細胞分子機制入手，并結合新型生物材料的研究進展，以尋求解決途徑。
在細胞離體模型中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，轉化生長因子-β2（TGF-β2）在白內障術后房水中的含量有所升高，可通過激活多條細胞信號通路誘導晶狀體上皮細胞的遷移與轉分化，其中包括經(jīng)典的TGF-β/Smad2/3 信號通路以及新發(fā)現(xiàn)的ERK/GSK-3β/Snail信號通路，而NSAIDs類抗炎藥普羅納克（Bromfenac）則正是可以通過對后者進行有效地阻斷，從而實現(xiàn)對晶狀體上皮細胞遷移和轉分化的抑制。
普羅納克一直被認為是一種高效且安全的COX-2選擇性抑制劑，本研究首次揭示了其對ERK/GSK-3β/Snail信號通路的阻斷作用，并首次將其應用于后囊膜混濁防治領域。
研究進一步揭示了后囊膜混濁的細胞分子機制以及潛在藥物靶點
研究團隊應用超聲噴涂系統(tǒng)，以具有優(yōu)異的生物相容性與可降解性的PLGA作為載體，將藥物普羅納克精準負載于疏水性丙烯酸酯人工晶狀體扁平襻的表面，最大程度地保護了人工晶狀體光學區(qū)的透光性能。體外房水模擬實驗證明，新型藥物緩釋人工晶狀體可以提供至少14天有效濃度的藥物釋放。
新型藥物緩釋人工晶狀體材料學性能表征
在此基礎上，研究團隊建立了白內障手術兔眼后囊膜混濁模型，以探究新型藥物緩釋人工晶狀體在活體中對后囊膜混濁的防治效果。研究發(fā)現(xiàn)，通過為期4周的跟蹤觀察，在植入新型藥物緩釋人工晶狀體的兔眼中，不僅后囊膜混濁的發(fā)生率及程度得到有效的抑制，術后短期的炎癥反應也得到了良好的控制。
基于PLGA為載體的藥物涂層也在4周后被完全降解代謝，H&E切片染色顯示，包括角膜、睫狀體以及視網(wǎng)膜在內的兔眼組織結構均正常完好，說明該新型藥物緩釋人工晶狀體幾乎無細胞毒性且具有可靠的生物安全性。
同時，與普羅納克滴眼液局部滴眼用藥組相比，新型藥物緩釋人工晶狀體的給藥途徑有效地提高藥物的生物利用率，不僅可以克服患者術后用藥依從性差的問題，而且因其所需的藥物總劑量更小，可顯著降低NSAIDs類藥物由于長期接觸角膜而帶來的角膜溶解風險。
利用兔眼模型證明新型藥物緩釋人工晶狀體防治后囊膜混濁效果顯著
這項研究進一步揭示了白內障術后“遠期視力殺手”后囊膜混濁的細胞分子機制與潛在的藥物靶點，所研發(fā)的新型藥物緩釋人工晶狀體具有優(yōu)秀的藥物緩釋性能與生物相容性，具有重要的臨床應用與轉化前景，為后囊膜混濁的防治策略提供了全新的可能性。
本研究工作得到了浙江大學高分子科學與工程學系計劍教授團隊、波蘭奧爾什丁瓦爾米亞瑪祖里大學眼科研究所Andrzej Grzybowski教授團隊以及無錫蕾明視康科技有限公司的大力支持。研究工作也得到了國家自然科學基金、國家重點研發(fā)項目、浙江省重點研發(fā)項目以及浙江省自然科學基金聯(lián)合基金資助項目等資助。
通訊作者：姚克 教授，主任醫(yī)師，博士生導師 浙江大學眼科醫(yī)院院長、浙江大學眼科研究所所長、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科中心主任。國際眼科科學院院士、浙江省特級專家。中華醫(yī)學會眼科學分會主任委員，亞太白內障及屈光手術學會候任主席，國際眼科理事會常務理事，亞太眼科學會中國區(qū)負責人，亞太眼科學院理事，國際人工晶狀體植入俱樂部會士，中華醫(yī)學會常務理事，中國醫(yī)師協(xié)會常務理事，中華眼科雜志主編，全國白內障學組組長，浙江省科協(xié)主席，浙江省醫(yī)學會會長。全國先進工作者、五一勞動獎章獲得者、國家有突出貢獻中青年專家、全國“大醫(yī)精誠”先進個人、全國醫(yī)德標兵、中國醫(yī)師獎獲得者。以第一獲獎人獲3項國家科技進步二等獎、3項浙江省科技進步一等獎、10余項省科技重大貢獻獎等省部級獎和瑞士眼科Alfred-Vogt獎、國際眼科理事會Mark Tso金蘋果獎、亞太白內障及屈光手術學會金獎、意大利眼科學會Antonio Scarpa獎、國際講座獎等。發(fā)表學術論文440篇，其中SCI收錄228篇，獲7項國家發(fā)明專利，并先后獲得國家自然科學基金重點項目、 “十一五”及“十二五”國家支撐項目和國家基金重點和面上項目等國家及省部級重大項目30余項。
通訊作者：韓海杰 特聘研究員，博士生導師 2018年博士畢業(yè)于浙江大學高分子科學與工程學系，導師：計劍 教授。并于同年加入浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科中心工作。主要研究領域為高分子納米藥物載體的設計及其在眼科領域的應用。以第一/通訊作者在Journal of the American Chemical Society, ACS Nano, Small, Bioactive Materials等學術期刊上發(fā)表論文13篇，3篇論文入選ESI高被引論文，作為負責人主持承擔了包括國自然青年基金、浙江省青年基金、浙江省聯(lián)合基金等多項國家及省部級項目。
第一作者：張曉波 浙江大學醫(yī)學院，博士研究生 師從姚克教授，參與包括國家自然科學基金重點項目在內的課題4項：后發(fā)性白內障機制與新型藥物研究、脈絡膜膜新生血管發(fā)生機制與新型藥物研究、新型載藥緩釋型人工晶狀體研發(fā)以及飛秒激光輔助白內障手術的并發(fā)癥防治。以第一/合作作者發(fā)表SCI論文9篇，獲國家專利1項，參與編寫人民衛(wèi)生出版社教學參考書《屈光性白內障手術學》，多次在國內外學術會議進行論文發(fā)言并被會議評選為優(yōu)秀論文。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2021.07.015
浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科中心 浙江大學眼科醫(yī)院