近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心、浙江大學(xué)眼科醫(yī)院姚克教授團(tuán)隊(duì)在國際生物材料領(lǐng)域權(quán)威期刊《Bioactive Materials》（JCR Q1、中科院1區(qū)TOP期刊，生物材料類材料科學(xué)領(lǐng)域排名第一，2020年IF: 14.593）發(fā)表題為“A novel gatifloxacin-loaded intraocular lens for prophylaxis of postoperative endophthalmitis”的原創(chuàng)研究論文，并獲得國家發(fā)明專利（一種含有抗生素的人工晶狀體及其制作方法，發(fā)明專利號：ZL201910376178.9）。
浙大二院眼科中心姚克教授、浙江大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)系徐志康教授為本文共同通訊作者，浙大二院眼科中心博士研究生李夢娜為本文第一作者。
不同于前人在人工晶狀體成品上進(jìn)行改性、載藥的模式，該研究使用了“從零開始”的人工晶狀體載藥新思路，研發(fā)了一種用3D打印技術(shù)輔助、可快速成形、以聚氨酯丙烯酸酯為主體材料的新型人工晶狀體，并在人工晶狀體的制作過程中成功將目標(biāo)抗生素——加替沙星均勻分布于交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中，形成了可通過原料配比調(diào)控藥物緩釋行為的釋藥體系。該研究不僅提高了人工晶狀體的藥物裝載能力，優(yōu)化了其釋藥性能，通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明其對術(shù)后眼內(nèi)炎的有效預(yù)防及治療作用，還加強(qiáng)了其力學(xué)性能，并保證了其光學(xué)性能及良好的生物相容性。這一研究成果為白內(nèi)障術(shù)后眼內(nèi)炎的臨床防治以及研究工作提供了新的選擇，研究中所用新人工晶狀體載藥方式宜可為其他白內(nèi)障術(shù)后并發(fā)癥的防治提供新思路。
術(shù)后眼內(nèi)炎是一種嚴(yán)重的眼科手術(shù)并發(fā)癥，可導(dǎo)致視力下降、喪失及眼球萎縮，其多發(fā)于白內(nèi)障術(shù)后，全球過去20年來該并發(fā)癥的發(fā)生率在0.012% to 1.3%。目前常用預(yù)防眼內(nèi)炎的方法為圍手術(shù)期使用抗生素眼用制劑、白內(nèi)障手術(shù)結(jié)束時(shí)前房注射抗生素等，但仍存在生物可利用率低、藥物留存時(shí)間短等問題。近年來，國內(nèi)外學(xué)者從人工晶狀體改性方面入手，在商用人工晶狀體上載入目標(biāo)藥物，使人工晶狀體作為藥物載體，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)藥物在眼球內(nèi)的緩釋。但目前報(bào)道的人工晶狀體裝載藥物方法，仍存在載藥量不足、釋放時(shí)間短、植入難度增加、多余試劑釋放導(dǎo)致潛在的細(xì)胞毒性或不良反應(yīng)、使用前需清洗制備的人工晶狀體等問題。因此，如何去通過人工晶狀體足量、足時(shí)地釋放抗生素來預(yù)防術(shù)后眼內(nèi)炎，亟待尋找新的方式。
新型藥物緩釋人工晶狀體研發(fā)流程示意圖
為解決目前眼內(nèi)炎預(yù)防及人工晶狀體載藥方式所面臨的問題，姚克教授團(tuán)隊(duì)決定“從零開始”，開發(fā)一種將抗生素均勻分布于聚合物中的新型人工晶狀體PUA-GAT。研究中使用了聚氨酯丙烯酸酯作為主體材料，選擇了合適的活性稀釋劑，聯(lián)合了光固化及3D打印技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了人工晶狀體在溫和環(huán)境中的快速制作。研究中發(fā)現(xiàn)，此種方式可保證目標(biāo)抗生素在原料聚合及后處理過程中的活性，抗生素在聚合交聯(lián)體系中均勻分布，且不影響材料的微觀結(jié)構(gòu)。
新型人工晶狀體材料表征
研究團(tuán)隊(duì)從抗生素緩釋性能、力學(xué)性能、光學(xué)性能及生物相容性幾方面對PUA-GAT進(jìn)行了評價(jià)。研究中發(fā)現(xiàn)，PUA-GAT可長效緩釋目標(biāo)抗生素加替沙星，并通過調(diào)整活性稀釋成分的比例使材料擁有不同的吸水率及表面親水性，從而實(shí)現(xiàn)了對加替沙星釋放濃度、速率的調(diào)控。研究對人工晶狀體的力學(xué)性能做了提升，且擁有高透光率和適中的折光率，同時(shí)表現(xiàn)出良好的生物相容性。PUA-GAT在室溫環(huán)境下?lián)碛蓄愃朴谑杷员┧狨ヮ惾斯ぞ铙w的柔韌可折疊性能，并可在植入后自主恢復(fù)形狀，在手術(shù)中可直接使用，無需添加額外步驟。
新型人工晶狀體的原料配比可調(diào)控其藥物緩釋行為
新型人工晶狀體力學(xué)及透光性能優(yōu)秀
為評價(jià)新型人工晶狀體對術(shù)后眼內(nèi)炎的預(yù)防及治療效果，研究采用表皮葡萄球菌建立眼內(nèi)炎模型，通過體外實(shí)驗(yàn)證明了PUA-GAT的快速滅菌能力，并通過為期4周的跟蹤觀察體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明了PUA-GAT對于白內(nèi)障術(shù)后眼內(nèi)炎的優(yōu)秀防治效果。
載有加替沙星的新型人工晶狀體用于術(shù)后眼內(nèi)炎的防治，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明其效果顯著
本項(xiàng)研究研發(fā)的新型抗生素緩釋人工晶狀體具有優(yōu)秀的藥物緩釋性能，同時(shí)兼具出色的力學(xué)性能、光學(xué)性能及生物相容性，具有重要的臨床應(yīng)用與轉(zhuǎn)化前景，不僅為術(shù)后眼內(nèi)炎的防治提供了新的解決方案，且為其他眼科術(shù)后并發(fā)癥的防治策略提供了新思路。
1. M. Li, K. Yao et al. A novel gatifloxacin-loaded intraocular lens for prophylaxis of postoperative endophthalmitis. Bioact Mater. 2022 Jun 2;20:271-285. doi: 10.1016/j.bioactmat.2022.05.032
2. 姚克，李夢娜，徐經(jīng)緯，徐志康；一種含有抗生素的人工晶狀體及其制作方法；發(fā)明專利號：ZL201910376178.9
本研究工作得到了浙江大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)系徐志康教授團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院謝濤教授的大力支持。研究工作也得到了國家自然科學(xué)基金、浙江省重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目等資助。
通訊作者：姚克 教授
主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心主任、浙江大學(xué)眼科醫(yī)院院長、浙江大學(xué)眼科研究所所長。國際眼科科學(xué)院院士、浙江省特級專家。中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)主任委員，亞太白內(nèi)障及屈光手術(shù)學(xué)會(huì)候任主席，國際眼科理事會(huì)常務(wù)理事，中華醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事，中華眼科雜志主編，中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)白內(nèi)障屈光手術(shù)學(xué)組組長，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)長。以第一獲獎(jiǎng)人獲3項(xiàng)國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、3項(xiàng)浙江省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。發(fā)表學(xué)術(shù)論文488篇，其中SCI收錄269篇，獲7項(xiàng)國家發(fā)明專利。
通訊作者：徐志康
教授，博士生導(dǎo)師
浙江大學(xué)求是特聘教授，兼任浙江省化學(xué)會(huì)副理事長、浙江省膜學(xué)會(huì)副理事長，J. Membr. Sci./Research/Adv. Membr./《高分子學(xué)報(bào)》/《膜科學(xué)與技術(shù)》等期刊編委。長期從事聚合物分離膜材料的表界面工程基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究。主編中英文專著3部，獲中國發(fā)明專利授權(quán)70余項(xiàng)；發(fā)表學(xué)術(shù)論文450余篇，他引17000余次，h-因子75，連續(xù)6年入選Elsevier高被引學(xué)者。相關(guān)成果獲國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、浙江省自然科學(xué)一等獎(jiǎng)、教育部高等學(xué)校自然科學(xué)二等獎(jiǎng)、寧波市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、國家杰出青年基金、全國優(yōu)秀科技工作者等榮譽(yù)。
第一作者：李夢娜
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，博士研究生
醫(yī)學(xué)博士，畢業(yè)于浙江大學(xué)，師從姚克教授。主要研究方向：眼用植入物載藥及藥物緩釋性能研究，醫(yī)用高分子材料化學(xué)合成及性能研究，醫(yī)用材料快速成型技術(shù)運(yùn)用，先天性白內(nèi)障SNP基因突變及其功能研究。參與多項(xiàng)國家級和省級科研項(xiàng)目，以第一作者在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI論文1篇，獲得國家發(fā)明專利1項(xiàng)。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心 浙江大學(xué)眼科醫(yī)院