浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心/浙江大學(xué)眼科醫(yī)院姚克/韓海杰團(tuán)隊(duì)面向重要致盲眼病，開展眼用生物材料的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究。該團(tuán)隊(duì)最近在ACS Nano(IF15.8) ，Science Advances（IF11.7)和Advanced Science(IF14.3)發(fā)表了三篇原創(chuàng)研究成果，探索眼病防治新策略。
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浙江大學(xué)眼科醫(yī)院/浙大二院眼科中心姚克教授和韓海杰研究員團(tuán)隊(duì)提出了基于“以藥遞藥”策略，設(shè)計(jì)并制備了一種星型抗菌肽聚合物（SAPP）負(fù)載群體感應(yīng)抑制劑槲皮素（QCT）的復(fù)合物，QCT@SAPP（圖1）。由星型抗菌肽聚合物（SAPP）作為載體，通過(guò)其特殊的結(jié)構(gòu)和正電荷特性，能夠有效滲透到致密的細(xì)菌生物被膜中，破壞細(xì)菌膜，殺滅細(xì)菌。SAPP不僅作為抗菌成分，同時(shí)也是QCT的載體，實(shí)現(xiàn)QCT的持續(xù)釋放。QCT@SAPP不僅能夠顯著抑制生物被膜的群體感應(yīng)并破壞細(xì)菌生物被膜，提升抗菌效果，而且具有抗炎抗氧化的效果，加速角膜炎的恢復(fù)。研究表明，QCT@SAPP在小鼠模型中成功治療了細(xì)菌性角膜炎，并且無(wú)明顯毒性，表現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果。該研究以“Drug in Drug: Quorum Sensing Inhibitor in Star-shaped Antibacterial Polypeptides for Inhibiting and Eradicating Corneal Bacterial Biofilms”為題發(fā)表在《ACS Nano》上（ACS Nano, 2025, 19(2): 2268–2285）。文章第一作者是浙江大學(xué)博士研究生盧周煜、浙大二院/浙大眼科醫(yī)院范文捷醫(yī)生和葉洋醫(yī)生。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金和浙江省自然科學(xué)基金的支持。
圖1. 抗菌復(fù)合物QCT@SAPP的制備與作用示意圖
細(xì)菌性角膜炎是一種發(fā)展迅速的眼部感染，通常由細(xì)菌侵襲角膜引起，伴隨嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和眼表?yè)p傷，嚴(yán)重威脅視力健康。尤其是由銅綠假單胞菌（P. aeruginosa）引起的角膜炎，其侵襲性極強(qiáng)，往往在短短幾天內(nèi)對(duì)整個(gè)角膜造成毀滅性破壞。若未能及時(shí)治療，可能引發(fā)角膜潰瘍、穿孔甚至導(dǎo)致失明。然而，現(xiàn)有的以抗生素類眼藥水為主的治療手段，在面對(duì)復(fù)雜的細(xì)菌生物被膜時(shí)效果受限。細(xì)菌通過(guò)在眼表形成生物被膜，借助其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和微環(huán)境，能有效抵御抗生素的攻擊。尤其是當(dāng)細(xì)菌突變時(shí)，常規(guī)抗菌藥物的效果會(huì)大打折扣。為此，亟需尋找一種能夠有效突破生物被膜屏障殺滅細(xì)菌的創(chuàng)新療法。
QCT@SAPP的成功研發(fā)，為治療難治性細(xì)菌性角膜炎提供了新的希望。通過(guò)其獨(dú)特的群體感應(yīng)抑制機(jī)制和生物被膜破壞能力，QCT@SAPP有望成為未來(lái)眼科領(lǐng)域的一種創(chuàng)新療法，極大提升細(xì)菌性角膜炎的治療效果，同時(shí)降低耐藥性風(fēng)險(xiǎn)，助力患者恢復(fù)視覺健康。這項(xiàng)研究不僅為眼科治療帶來(lái)新的突破，也為抗生物被膜治療領(lǐng)域提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)，未來(lái)可能在更多細(xì)菌感染治療中得到應(yīng)用。
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c12195
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干眼癥是一種以淚膜穩(wěn)態(tài)破壞為特征的多因素疾病，雖然主要與年齡相關(guān)，但頻繁使用屏幕和佩戴隱形眼鏡導(dǎo)致年輕人患病率增加。刺激、灼燒、輕度至重度眼部炎癥、眼癢疲勞都是干眼的特征。眼部炎癥和淚膜高滲成為干眼癥的標(biāo)志。另外，淚膜的高滲透壓可以觸發(fā)氧化應(yīng)激途徑，在干眼癥患者淚膜和眼表中觀察到氧化應(yīng)激水平升高，與眼表功能的各種臨床指標(biāo)相關(guān)。鐵死亡，其特征是鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化和活性氧（ROS）水平升高。最近，在干眼癥的進(jìn)展中觀察到鐵死亡，提示通過(guò)靶向鐵死亡是干預(yù)干眼癥的一種潛在方式。
近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心/浙江大學(xué)眼科醫(yī)院姚克教授和韓海杰研究員團(tuán)隊(duì)以鐵死亡這一非凋亡程序性細(xì)胞死亡方式為切入點(diǎn)，開發(fā)了一種抗鐵死亡和抗炎協(xié)同作用的新型角膜粘蛋白靶向修飾的脂質(zhì)體滴眼液，在體內(nèi)外均可破壞炎癥級(jí)聯(lián)、ROS生成和鐵死亡，為有效緩解干眼癥狀提供了一個(gè)有效的解決方案。該研究以“Corneal Mucin-Targeting Liposome Nanoplatforms Enable Effective Treatment of Dry Eye Diseases by Integrated Regulation of Ferroptosis and Inflammation”為題發(fā)表在《ADVANCED SCIENCE》上（Adv. Sci., 2025, 12(3):2411172）。浙二眼科中心實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員張尹、碩士研究生周婷蓮和王凱醫(yī)生為論文共同第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，浙江省自然科學(xué)基金，浙江省重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目和中國(guó)博士后科學(xué)基金資助。
這種負(fù)載環(huán)孢素A（CsA）和鐵死亡抑制劑（Fer-1）的唾液酸靶向肽修飾的脂質(zhì)體（CF@SNPs）通過(guò)抑制ROS生成，p53- SLC7A11-GSH依賴性鐵死亡和TNF-α相關(guān)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)減輕干眼癥狀。同時(shí)，CF@SNPs具有良好的生物安全性和眼耐受性，為有效緩解干眼癥狀提供了一個(gè)有希望的解決方案，在治療干眼癥中具有未來(lái)臨床應(yīng)用的潛力。
圖2. CF@SNPs治療干眼的療效及機(jī)制示意圖
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202411172
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浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心/浙江大學(xué)眼科醫(yī)院姚克教授和韓海杰研究員團(tuán)隊(duì)以角膜損傷修復(fù)過(guò)程中，“基底膜受損導(dǎo)致角膜上皮來(lái)源細(xì)胞因子放大損傷愈合級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致瘢痕形成”這一病理機(jī)制為切入點(diǎn)，突破主流研究致力于促進(jìn)損傷愈合而忽略瘢痕形成的局限性，創(chuàng)新性地結(jié)合組織工程學(xué)手段，提出通過(guò)重建基底膜屏障來(lái)調(diào)控?fù)p傷愈合級(jí)聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)角膜有序再生和修復(fù)的新策略。該基底膜仿生水凝膠既能用于預(yù)防角膜損傷后瘢痕形成，又能替代角膜移植術(shù)去除已有的角膜瘢痕，實(shí)現(xiàn)“防治一體”。該研究以“Biologically inspired bioactive hydrogels for scarless corneal repair”為題發(fā)表在《Science Advances》上（Sci. Adv., 2024,10(51):eadt1643）。文章第一作者是浙江大學(xué)博士研究生黃佳男、蔣拓穎和郄繼巧。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委和浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的支持。
角膜盲是僅次于白內(nèi)障的第二大致盲性眼病，全球范圍內(nèi)有1200多萬(wàn)角膜盲患者。角膜外傷、感染等多種疾病均會(huì)對(duì)角膜的正常結(jié)構(gòu)和生理機(jī)能造成破壞，引發(fā)角膜損傷愈合級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致角膜瘢痕性失明。角膜上皮基底膜是在角膜上皮和基質(zhì)層之間形成的高度特化的細(xì)胞外基質(zhì)。其功能在于錨定角膜上皮細(xì)胞，支持其生長(zhǎng)分化；并且可以通過(guò)結(jié)合局部細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)其濃度，從而影響細(xì)胞功能。在角膜損傷的背景下，上皮基底膜屏障被破壞，使得上皮來(lái)源的細(xì)胞因子大量涌入基質(zhì)層，放大損傷愈合級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成角膜瘢痕。由此可見，基底膜屏障對(duì)于決定角膜損傷愈合的結(jié)局具有關(guān)鍵作用。
本研究構(gòu)建了基底膜仿生水凝膠，用于角膜損傷的治療。該研究從剖析人角膜基底膜的組分入手，通過(guò)透射電鏡、免疫染色等手段，確定了基底膜的重要組分，包括膠原和硫酸肝素。進(jìn)一步借助模擬計(jì)算分析，驗(yàn)證肝素對(duì)于角膜損傷相關(guān)細(xì)胞因子具有良好的吸附作用?；谇捌诮Y(jié)果，研究人員將膠原蛋白衍生的明膠和高度硫酸化的肝素經(jīng)修飾后，制備得到了基底膜仿生水凝膠。仿生水凝膠具有良好的吸附角膜損傷相關(guān)細(xì)胞因子的能力，并限制因子的擴(kuò)散，從而模擬了天然角膜基底膜的屏障功能。在新西蘭兔和食蟹猴角膜損傷模型中，基底膜仿生水凝膠均有效促進(jìn)了角膜損傷愈合，并顯著抑制了角膜纖維化的進(jìn)展（圖3）。
圖3. 基底膜仿生水凝膠促進(jìn)角膜損傷少瘢痕化愈合
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt1643
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