近日，浙江大學眼科醫(yī)院（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科中心）韓海杰研究員、姚克教授、計劍教授團隊在國際權威期刊ACS Nano (IF: 17.1)發(fā)表了題為“Nanoceria-Mediated Cyclosporin A Delivery for Dry Eye Disease Management through Modulating Immune-Epithelial Crosstalk”的一項研究。該研究報道了一種負載環(huán)孢素A的納米氧化鈰滴眼液（Cs@P/CeO2），具有長效的抗炎和抗氧化能力，進而通過調節(jié)免疫-上皮互作治療干眼[1]。
隨著全球電子信息時代的發(fā)展與人口老齡化進程的加劇，干眼的發(fā)病率日益增長，已經成為全世界發(fā)病率最高的眼表疾病。干眼的臨床癥狀表現為眼部干澀、異物感、燒灼感、眼癢及疼痛等多種不適癥狀和視功能障礙，嚴重影響患者的眼部健康與生活質量。而隨著對干眼機制的深入研究，最新的指南強調，“眼表微環(huán)境”是由淚液、細胞、免疫及神經等多種組分共同維持平衡的協調統一的整體，在干眼的發(fā)生、發(fā)展中起到至關重要的作用。在干眼失衡的微環(huán)境中，過度氧化應激、炎癥反應、淚液高滲透壓、上皮細胞損傷等形成難以破解的惡性循環(huán)，是目前臨床上針對干眼治療的單靶點藥物療效不能達到預期的重要原因。因此，如何維持眼表微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)成為治療干眼的重中之重。
為了靶向干眼微環(huán)境中氧化應激-炎癥這一惡性循環(huán)，本研究以具有可再生抗氧化能力的納米氧化鈰材料為骨架[2]，在表面修飾聚乙二醇，構建了負載環(huán)孢素A的納米酶滴眼液（Cs@P/CeO2）。并通過一系列材料表征實驗，證明制備的高親水性材料呈現出均一的立方納米結構，同時具備可再生的抗氧化能力與緩慢釋放環(huán)孢素A的效果。
圖1 Cs@P/CeO2的制備與表征
體外研究表明，Cs@P/CeO2能夠降低氧化應激和高滲模型中的角膜上皮細胞的ROS水平，提升線粒體膜電位，恢復線粒體的健康，抑制過度氧化應激導致的角膜上皮細胞死亡。同時，本研究發(fā)現Cs@P/CeO2能夠在炎癥誘導模型中抑制巨噬細胞的炎癥性死亡，抑制炎癥小體的激活和細胞因子TNFα、IL-6、IL-1β的分泌，并促進巨噬細胞的M2極化。這些數據表明，具有雙重功能的Cs@P/CeO2不僅抑制細胞ROS的產生，從而維持線粒體健康，而且下調炎癥過程并重新極化巨噬細胞。
圖2 Cs@P/CeO2的體外抗炎、抗氧化性能
進一步地，研究人員在小鼠體內誘導干眼模型，并采用載藥納米酶滴眼液Cs@P/CeO2進行滴眼治療，臨床評估發(fā)現Cs@P/CeO2降低小鼠干眼評分、提升淚膜穩(wěn)定性、增加淚液分泌量、緩解角膜上皮損傷；病理學評估證明Cs@P/CeO2抑制角膜炎癥細胞的浸潤，恢復了角膜的生理結構和杯狀細胞的數量。這些數據證明了Cs@P/CeO2治療干眼的巨大潛力。
圖3 Cs@P/CeO2對干眼的體內治療效果
為了闡明Cs@P/CeO2治療干眼的具體機制，研究者對小鼠角膜采用單細胞測序技術擬從單個細胞層面描繪納米酶材料對眼表微環(huán)境的影響。單細胞測序數據發(fā)現Cs@P/CeO2可以通過重塑免疫細胞與上皮細胞穩(wěn)態(tài)，建立M2型巨噬細胞優(yōu)勢的眼部微環(huán)境，抑制局部炎癥反應，并促進角膜上皮的再生，調節(jié)免疫細胞與上皮細胞之間的互作，進而重建干眼癥模型中的角膜微環(huán)境。
圖4 Cs@P/CeO2重塑干眼角膜微環(huán)境免疫-上皮互作
綜上，本研究開發(fā)了一種具有長期抗炎和抗氧化能力的納米酶滴眼液，在體外和體內模型均證明其可以通過發(fā)揮納米氧化鈰的抗氧化作用和環(huán)孢素A的免疫調節(jié)功效，清除過多的ROS，抑制炎癥過程和細胞凋亡，打破干眼的惡性循環(huán)，有效緩解干眼癥狀。Cs@P/CeO2同時具備較長的眼表滯留時間、優(yōu)越的眼部耐受性和生物安全性，將為干眼等眼表微環(huán)境失衡的疾病提供新的治療方向。
圖5 Cs@P/CeO2通過調節(jié)免疫-上皮互作治療干眼的示意圖
浙江大學眼科醫(yī)院（浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科中心）韓海杰研究員、姚克教授、計劍教授為本文通訊作者，浙二眼科中心博士崔文羽和浙大二院博士陳晟為論文共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金，浙江省重點研發(fā)專項和浙江省杰出青年基金項目資助。
參考文獻：
[1] Cui W, Chen S, Hu T, Zhou T, Qi C, Jiang L, Cheng X, Ji J, Yao K, Han H. Nanoceria-Mediated Cyclosporin A Delivery for Dry Eye Disease Management through Modulating Immune-Epithelial Crosstalk. ACS Nano. 2024, 18, 17, 11084–11102
[2] Cui W, Wang Y, Luo C, Xu J, Wang K, Han H, Yao K. Nanoceria for ocular diseases: recent advances and future prospects. Materials Today Nano. 2022, 18, 100218
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.3c11514