近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心、浙江大學(xué)眼科醫(yī)院姚克教授團(tuán)隊(duì)在國際生物材料領(lǐng)域頂級(jí)期刊、工程技術(shù)領(lǐng)域國際一流期刊《Biomaterials》（中科院1區(qū)TOP期刊，IF: 12.479）發(fā)表題為“Exosomes-loaded Thermosensitive Hydrogels for Corneal Epithelium and Stroma Regeneration”的原創(chuàng)研究論文。
浙江大學(xué)眼科醫(yī)院姚克教授、浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院周民研究員為本文共同通訊作者。浙江大學(xué)眼科醫(yī)院主治醫(yī)生唐俏梅、浙江大學(xué)眼科學(xué)博士生盧冰、浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院博士生何健為本文共同第一作者。
該研究開發(fā)了一種基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體(iPSC-MSC-Exos)與溫敏殼聚糖/明膠水凝膠材料相結(jié)合用于治療角膜創(chuàng)傷的新方法，可明顯減少角膜疤痕形成并加速愈合過程，為角膜疾病的治療提供新思路。
角膜疾病患病率高，致盲性強(qiáng)，是全球?qū)е率鞯谒拇蟪Ｒ姷脑?。目前，全球約有1200萬人因角膜疾病而失明。
角膜損傷形成瘢痕組織并表現(xiàn)為永久性角膜混濁，是角膜疾病引起視力障礙的主要原因。由于其再生能力低，是臨床上最嚴(yán)重的失明疾病之一。在角膜基質(zhì)損傷期間，損傷因子刺激傷口周圍靜止的角膜細(xì)胞，以獲得兩種類型的活化表型：成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞?；罨某衫w維細(xì)胞過度合成并分泌ECM，例如介導(dǎo)膠原蛋白比例失衡的蛋白多糖和蛋白多糖，導(dǎo)致角膜基質(zhì)的原始結(jié)構(gòu)被破壞，膠原纖維變粗。過多的膠原纖維分泌通常表現(xiàn)為角膜混濁，形成瘢痕組織，損害角膜的清晰度和視力。
因此，針對(duì)角膜損傷后瘢痕修復(fù)這一關(guān)鍵科學(xué)問題，如何去控制損傷角膜修復(fù)過程中的炎癥反應(yīng)和基質(zhì)分泌過多的膠原纖維是關(guān)鍵難題，亟待新的治療方式。
為解決目前所面臨的難題，姚克教授團(tuán)隊(duì)和周民教授團(tuán)隊(duì)決定從角膜疤痕的分子機(jī)制入手，并結(jié)合新型生物材料的研究進(jìn)展，開發(fā)全新的治療策略。我們開發(fā)了一種基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體（iPSC-MSC-Exos）與溫敏殼聚糖/明膠水凝膠相結(jié)合的新方法，發(fā)現(xiàn)可明顯減少大鼠角膜疤痕形成并加速上皮和基質(zhì)的愈合過程。
研究表明溫敏殼聚糖凝膠緩釋iPSC-MSC-Exos可以有效促進(jìn)受損角膜上皮和基質(zhì)層的修復(fù)，下調(diào)角膜基質(zhì)中最豐富的三種膠原蛋白（I型膠原蛋白α1、 V 型膠原蛋白α1和 V 型膠原蛋白α2）的表達(dá)并減少體內(nèi)疤痕的形成。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這可能跟外泌體中的microRNA(miR-432-5p)抑制轉(zhuǎn)位相關(guān)膜蛋白 2 (TRAM2)，從而抑制角膜基質(zhì)中細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 的沉積有關(guān)系。
因此，裝載有外泌體的溫敏殼聚糖/明膠水凝膠材料來修復(fù)角膜是一種有望在臨床上可治療各種角膜疾病的有前途的方法，為角膜疾病的治療提供了新的思路。
這項(xiàng)研究成功開發(fā)了緩釋外泌體的溫敏殼聚糖水凝膠來治療角膜疾病。闡明溫敏殼聚糖凝膠緩釋iPSC-MSC-Exos可以有效促進(jìn)受損角膜上皮和基質(zhì)層的修復(fù)，下調(diào)角膜基質(zhì)中膠原蛋白的表達(dá)，減少體內(nèi)疤痕形成。并且進(jìn)一步揭示了角膜損傷后疤痕修復(fù)相關(guān)分子機(jī)制。為目前臨床角膜疾病提供新的治療方式，具有極大的臨床應(yīng)用及轉(zhuǎn)化可能。
本研究工作得到了浙江大學(xué)李達(dá)三葉耀珍干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究中心陳曉教授團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)系計(jì)劍教授團(tuán)隊(duì)的大力支持。研究工作也得到了浙江省自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略重點(diǎn)研究計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、浙江省重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目等資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.121320
通訊作者：姚克 教授 主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師 浙江大學(xué)眼科醫(yī)院院長、浙江大學(xué)眼科研究所所長、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心主任。國際眼科科學(xué)院院士、浙江省特級(jí)專家。中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)主任委員，亞太白內(nèi)障及屈光手術(shù)學(xué)會(huì)候任主席，國際眼科理事會(huì)常務(wù)理事，亞太眼科學(xué)會(huì)中國區(qū)負(fù)責(zé)人，亞太眼科學(xué)院理事，國際人工晶狀體植入俱樂部會(huì)士，中華醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)常務(wù)理事，中華眼科雜志主編，全國白內(nèi)障學(xué)組組長，浙江省科協(xié)主席，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)長。全國先進(jìn)工作者、五一勞動(dòng)獎(jiǎng)?wù)芦@得者、國家有突出貢獻(xiàn)中青年專家、全國“大醫(yī)精誠”先進(jìn)個(gè)人、全國醫(yī)德標(biāo)兵、中國醫(yī)師獎(jiǎng)獲得者。以第一獲獎(jiǎng)人獲3項(xiàng)國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、3項(xiàng)浙江省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、10余項(xiàng)省科技重大貢獻(xiàn)獎(jiǎng)等省部級(jí)獎(jiǎng)和瑞士眼科Alfred-Vogt獎(jiǎng)、國際眼科理事會(huì)Mark Tso金蘋果獎(jiǎng)、亞太白內(nèi)障及屈光手術(shù)學(xué)會(huì)金獎(jiǎng)、意大利眼科學(xué)會(huì)Antonio Scarpa獎(jiǎng)、國際講座獎(jiǎng)等。發(fā)表學(xué)術(shù)論文440篇，其中SCI收錄228篇，獲7項(xiàng)國家發(fā)明專利，并先后獲得國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、“十一五”及“十二五”國家支撐項(xiàng)目和國家基金重點(diǎn)和面上項(xiàng)目等國家及省部級(jí)重大項(xiàng)目30余項(xiàng)。 通訊作者：周民 研究員，博士生導(dǎo)師 近年來在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、生物材料及納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，主要圍繞“生物材料和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”在癌癥及感染性疾病診斷及治療等方向，致力于新型多功能生物材料及小分子藥物臨床轉(zhuǎn)化研究。設(shè)計(jì)、制備具有較好臨床轉(zhuǎn)化前景的醫(yī)用材料，并在包括獼猴等大動(dòng)物水平的多尺度動(dòng)物模型水平探索其臨床轉(zhuǎn)化可行性。相關(guān)研究成果已在在綜合類雜志包括Nat. Commun., Sci. Adv., Adv. Sci.；臨床醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域雜志Radiology、J. Nucl. Med.；化學(xué)及生物材料類雜志期刊Nano Today, Adv. Funct. Mater., J. Am. Chem. Soc., ACS Nano, Acc. Chem. Res., Biomaterials等雜志上累計(jì)發(fā)表100余篇SCI論文。論文總引用大于5000次，單篇他引大于200次論文5篇，單篇最高他引大于600次。近五年以主通訊作者發(fā)表論文30余篇，其中影響因子大于10的論文28篇，包括12篇封面論文。作為課題負(fù)責(zé)人獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、中央軍委科技委創(chuàng)新項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目等十余項(xiàng)基金支持。2017、2018連續(xù)兩年獲得“浙江大學(xué)十大年度學(xué)術(shù)進(jìn)展提名獎(jiǎng)”，并多次被浙江大學(xué)主頁頭版頭條報(bào)道?？蒲谐晒艿缴鐣?huì)合界廣泛關(guān)注，多次被新華社、人民網(wǎng)、科技日?qǐng)?bào)、光明網(wǎng)、浙江日?qǐng)?bào)、浙江衛(wèi)視等新聞媒體做專題報(bào)道。轉(zhuǎn)化項(xiàng)目獲得中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新大賽-醫(yī)院聯(lián)賽總決賽“三等獎(jiǎng)、浙江省衛(wèi)生健康科技成果創(chuàng)新大賽”銀獎(jiǎng)等多個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)。其中回國后自主研發(fā)的“銅源眼用凝膠”項(xiàng)目已通過批準(zhǔn)，正在開展臨床試驗(yàn)。 第一作者：唐俏梅 浙江大學(xué)眼科醫(yī)院，主治醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士，畢業(yè)于浙江大學(xué)，師從姚克教授。長期致力于白內(nèi)障、角膜等領(lǐng)域的臨床和基礎(chǔ)研究。主持國家自然科學(xué)基金1項(xiàng)，浙江省自然科學(xué)基金1項(xiàng)，參與多項(xiàng)國家級(jí)和省級(jí)科研項(xiàng)目。以第一/合作作者在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI論文20余篇。
第一作者：盧冰 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，博士研究生 師從姚克教授，參與包括國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目在內(nèi)的課題3項(xiàng)：視網(wǎng)膜色素變性合并白內(nèi)障的病人房水中細(xì)胞因子的臨床檢測，溫敏殼聚糖/明膠水凝膠材料在角膜組織工程中的運(yùn)用，核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白importinα5在白內(nèi)障中發(fā)病機(jī)制的研究。以第一/合作作者發(fā)表SCI論文10篇。2019-2020學(xué)年獲得國家獎(jiǎng)學(xué)金。
第一作者：何健 浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，博士研究生 師從周民研究員，主要研究方向?yàn)樾滦蜕锊牧显O(shè)計(jì)及其在感染性疾病及腫瘤治療中的應(yīng)用。參與國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然基金以及科技委等項(xiàng)目, 參與感染性角膜炎臨床試驗(yàn)藥物研發(fā)，以第一/共同一作在ACS nano、Advanced Functional Materials、Biomaterials、Theranostics、Journal of nanobiotechnology等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI論文9篇，獲得國家發(fā)明專利2項(xiàng)。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心 浙江大學(xué)眼科醫(yī)院