近日，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科中心、浙江大學眼科醫(yī)院姚克教授團隊在國際生物材料領(lǐng)域權(quán)威期刊《Bioactive Materials》（JCR Q1，中科院1區(qū)，IF: 16.874）發(fā)表題為“ Prophylaxis of posterior capsule opacification through autophagy activation with indomethacin-eluting intraocular lens ”的原創(chuàng)研究論文，并獲得國家發(fā)明專利 (一種具有緩釋功能的藥物洗脫人工晶狀體及其制備方法，發(fā)明專利號:ZL202011303878.4)。浙大二院眼科中心姚克教授、浙江大學高分子系計劍教授、浙大二院眼科中心韓海杰特聘研究員為本文共同通訊作者，浙大二院眼科中心張曉波博士為本文第一作者，浙江大學高分子系汪璟博士與浙大二院眼科中心徐經(jīng)緯博士為本文共同第一作者。
該研究針對白內(nèi)障術(shù)后嚴重并發(fā)癥——后發(fā)性白內(nèi)障（簡稱后發(fā)障），設(shè)計并構(gòu)建了一種基于超聲波精準噴涂技術(shù)的新型藥物緩釋型人工晶狀體。該新型人工晶狀體運用可降解的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）作為藥物載體，實現(xiàn)了足量的藥物裝載以及在囊袋中持續(xù)平穩(wěn)的釋放效果。此外，研究團隊針對經(jīng)典的非甾體類抗炎藥吲哚美辛進行了二次開發(fā)，發(fā)現(xiàn)其不僅可有效地抑制術(shù)后炎癥的發(fā)生，還可以有效地通過激活自噬信號對白內(nèi)障術(shù)后囊袋內(nèi)殘留細胞的增殖、遷移及轉(zhuǎn)分化進行有效抑制。這為新型藥物緩釋型人工晶狀體提供了一種既安全又高效的藥物新選擇，為后發(fā)障的預(yù)防提供了切實可轉(zhuǎn)化的新策略。
研究背景
隨著飛秒激光以及新型多功能人工晶狀體的應(yīng)用于普及，現(xiàn)代白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)的發(fā)展也越來越趨近完美。但即便如此，術(shù)后嚴重并發(fā)癥后發(fā)障仍會有20-60%的幾率給患者帶來視力二次受損的可能，無論是從患者健康的角度，還是從全民醫(yī)療保健的經(jīng)濟負擔來看，后發(fā)障仍然是白內(nèi)障診療領(lǐng)域的一個亟待解決的重要問題。后發(fā)障作為一種術(shù)后創(chuàng)傷愈合反應(yīng)，是由術(shù)后殘留存活在囊袋內(nèi)的晶狀體上皮細胞受到多種生長因子和細胞因子的激發(fā)，從原始位置增殖、遷移并轉(zhuǎn)分化，隨后逐漸覆蓋后囊膜所致。藥物干預(yù)是目前公認的可以直接作用并抑制殘留細胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)分化的最直接且最有效的手段，但目前相關(guān)研究多局限于抗增殖、抗代謝藥物，如雙硫侖、甲氨蝶呤、阿霉素等，其較大的毒副作用限制了其進一步的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。
新型藥物緩釋人工晶狀體研發(fā)流程及其藥物作用機制示意圖
經(jīng)典藥物再開發(fā)
為尋找更加安全而高效的后發(fā)障抑制藥物，姚克教授團隊另辟蹊徑將目光著眼于已投入臨床應(yīng)用的經(jīng)典藥物，并通過對后發(fā)障分子機制的進一步深入研究，力求能為后發(fā)障的藥物防治開辟出一條安全可行的新道路。這一策略的優(yōu)勢是，已在臨床上應(yīng)用的藥物，其理化性質(zhì)、藥代動力學以及安全性數(shù)據(jù)已非常完備，對其進行二次開發(fā)可以大大節(jié)約研發(fā)周期和成本，如果開發(fā)成功，可為經(jīng)典藥物插上“嶄新的翅膀”，實現(xiàn)最快捷有效的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。面對這樣的難題，研究團隊從細胞層面入手，繼續(xù)深入探究后發(fā)障的分子機制，發(fā)現(xiàn)可導致后發(fā)障的晶狀體上皮細胞的轉(zhuǎn)分化過程與細胞內(nèi)的自噬激活有著千絲萬縷的聯(lián)系。進一步研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛能夠?qū)铙w上皮細胞的自噬行為進行有效的激活，其在激活細胞自噬的過程中，顯著抑制了選擇性自噬接頭蛋白SQSTM1/ P62的表達。此蛋白是細胞自噬與細胞轉(zhuǎn)分化活動之間的重要聯(lián)結(jié)點，也是本研究中吲哚美辛能夠?qū)蟀l(fā)障發(fā)揮抑制作用的重要突破口。
經(jīng)典藥物二次開發(fā)確定新作用靶點
研究團隊抓住這一線索，將SQSTM1/ P62蛋白與細胞轉(zhuǎn)分化的重要調(diào)控因子Snail進行了免疫熒光共定位成像，揭示了自噬與細胞轉(zhuǎn)分化之間的調(diào)控機制，并且進一步運用透射電子顯微鏡直觀地證實了細胞在藥物干預(yù)中的自噬活動，從細胞層面證明了吲哚美辛可通過自噬激活從而對細胞的增殖、遷移及轉(zhuǎn)分化進行有效抑制，為后發(fā)障的預(yù)防藥物提供了極為安全又高效的新選擇。
突破性揭示了后發(fā)障過程中細胞自噬與轉(zhuǎn)分化之間的聯(lián)系
全新藥物遞釋策略
經(jīng)典藥物吲哚美辛雖安全有效，但由于其為疏水性藥物，在眼內(nèi)的生物利用率較低，傳統(tǒng)的滴眼給藥方式很難提供有效劑量的藥物至后囊膜靶點。研究團隊應(yīng)用超聲波噴涂技術(shù)，將藥物和可降解PLGA精準共負載于定制的人工晶狀體的非光學區(qū)，使得能夠在后發(fā)障發(fā)生最初的時刻與位點對其進行最直接的干預(yù)，又能夠避免患者術(shù)后持續(xù)用藥依從性差的問題，還能大幅度提高所用藥物的生物利用率，是非常理想的眼內(nèi)給藥途徑。研究團隊對構(gòu)建好的新型吲哚美辛藥物緩釋型人工晶狀體進行材料表征，結(jié)果表明其具有良好的透光性及穩(wěn)定性，體外藥物釋放試驗也顯示其至少可以提供42天有效濃度的藥物平穩(wěn)釋放。
新型吲哚美辛藥物緩釋人工晶狀體材料學性能表征
研究團隊通過兔眼模型動物實驗發(fā)現(xiàn)，在白內(nèi)障手術(shù)6周后，植入新型吲哚美辛藥物緩釋型人工晶狀體的兔眼后發(fā)障及炎癥均得到了有效控制。人工晶狀體在整個實驗過程中依然保持著良好的透光性能。組織切片顯示，植入新型吲哚美辛藥物緩釋型人工晶狀體實驗動物的角膜、虹膜和視網(wǎng)膜等眼部組織結(jié)構(gòu)完整，無明顯病理性改變。這在活體動物層面清晰驗證了新型吲哚美辛藥物緩釋型人工晶狀體的有效性與安全性。
兔眼模型動物實驗證明新型人工晶狀體防治后發(fā)障的有效性及安全性
臨床轉(zhuǎn)化前景
本研究另辟蹊徑通過對經(jīng)典藥物的二次開發(fā)與對后發(fā)障機制的深入研究，為其藥物干預(yù)尋找到了新的安全性藥物，憑借這一優(yōu)勢，研究團隊所構(gòu)建的新型吲哚美辛藥物緩釋型人工晶狀體的安全性及有效性得到了極大的保障，這為今后臨床上后發(fā)障的有效防治提供了一個切實可行的全新解決途徑。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2022.11.024
浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科中心 浙江大學眼科醫(yī)院