浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科中心/浙江大學眼科醫(yī)院姚克/韓海杰團隊面向重要致盲眼病，開展眼用生物材料的基礎和轉(zhuǎn)化研究。該團隊最近在ACS Nano(IF15.8) ，Science Advances（IF11.7)和Advanced Science(IF14.3)發(fā)表了三篇原創(chuàng)研究成果，探索眼病防治新策略。
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浙江大學眼科醫(yī)院/浙大二院眼科中心姚克教授和韓海杰研究員團隊提出了基于“以藥遞藥”策略，設計并制備了一種星型抗菌肽聚合物（SAPP）負載群體感應抑制劑槲皮素（QCT）的復合物，QCT@SAPP（圖1）。由星型抗菌肽聚合物（SAPP）作為載體，通過其特殊的結構和正電荷特性，能夠有效滲透到致密的細菌生物被膜中，破壞細菌膜，殺滅細菌。SAPP不僅作為抗菌成分，同時也是QCT的載體，實現(xiàn)QCT的持續(xù)釋放。QCT@SAPP不僅能夠顯著抑制生物被膜的群體感應并破壞細菌生物被膜，提升抗菌效果，而且具有抗炎抗氧化的效果，加速角膜炎的恢復。研究表明，QCT@SAPP在小鼠模型中成功治療了細菌性角膜炎，并且無明顯毒性，表現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果。該研究以“Drug in Drug: Quorum Sensing Inhibitor in Star-shaped Antibacterial Polypeptides for Inhibiting and Eradicating Corneal Bacterial Biofilms”為題發(fā)表在《ACS Nano》上（ACS Nano, 2025, 19(2): 2268–2285）。文章第一作者是浙江大學博士研究生盧周煜、浙大二院/浙大眼科醫(yī)院范文捷醫(yī)生和葉洋醫(yī)生。該研究得到國家自然科學基金和浙江省自然科學基金的支持。
圖1. 抗菌復合物QCT@SAPP的制備與作用示意圖
細菌性角膜炎是一種發(fā)展迅速的眼部感染，通常由細菌侵襲角膜引起，伴隨嚴重的炎癥反應和眼表損傷，嚴重威脅視力健康。尤其是由銅綠假單胞菌（P. aeruginosa）引起的角膜炎，其侵襲性極強，往往在短短幾天內(nèi)對整個角膜造成毀滅性破壞。若未能及時治療，可能引發(fā)角膜潰瘍、穿孔甚至導致失明。然而，現(xiàn)有的以抗生素類眼藥水為主的治療手段，在面對復雜的細菌生物被膜時效果受限。細菌通過在眼表形成生物被膜，借助其復雜的結構和微環(huán)境，能有效抵御抗生素的攻擊。尤其是當細菌突變時，常規(guī)抗菌藥物的效果會大打折扣。為此，亟需尋找一種能夠有效突破生物被膜屏障殺滅細菌的創(chuàng)新療法。
QCT@SAPP的成功研發(fā)，為治療難治性細菌性角膜炎提供了新的希望。通過其獨特的群體感應抑制機制和生物被膜破壞能力，QCT@SAPP有望成為未來眼科領域的一種創(chuàng)新療法，極大提升細菌性角膜炎的治療效果，同時降低耐藥性風險，助力患者恢復視覺健康。這項研究不僅為眼科治療帶來新的突破，也為抗生物被膜治療領域提供了寶貴的經(jīng)驗，未來可能在更多細菌感染治療中得到應用。
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c12195
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干眼癥是一種以淚膜穩(wěn)態(tài)破壞為特征的多因素疾病，雖然主要與年齡相關，但頻繁使用屏幕和佩戴隱形眼鏡導致年輕人患病率增加。刺激、灼燒、輕度至重度眼部炎癥、眼癢疲勞都是干眼的特征。眼部炎癥和淚膜高滲成為干眼癥的標志。另外，淚膜的高滲透壓可以觸發(fā)氧化應激途徑，在干眼癥患者淚膜和眼表中觀察到氧化應激水平升高，與眼表功能的各種臨床指標相關。鐵死亡，其特征是鐵依賴性脂質(zhì)過氧化和活性氧（ROS）水平升高。最近，在干眼癥的進展中觀察到鐵死亡，提示通過靶向鐵死亡是干預干眼癥的一種潛在方式。
近日，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科中心/浙江大學眼科醫(yī)院姚克教授和韓海杰研究員團隊以鐵死亡這一非凋亡程序性細胞死亡方式為切入點，開發(fā)了一種抗鐵死亡和抗炎協(xié)同作用的新型角膜粘蛋白靶向修飾的脂質(zhì)體滴眼液，在體內(nèi)外均可破壞炎癥級聯(lián)、ROS生成和鐵死亡，為有效緩解干眼癥狀提供了一個有效的解決方案。該研究以“Corneal Mucin-Targeting Liposome Nanoplatforms Enable Effective Treatment of Dry Eye Diseases by Integrated Regulation of Ferroptosis and Inflammation”為題發(fā)表在《ADVANCED SCIENCE》上（Adv. Sci., 2025, 12(3):2411172）。浙二眼科中心實驗室技術員張尹、碩士研究生周婷蓮和王凱醫(yī)生為論文共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金，浙江省自然科學基金，浙江省重點研發(fā)項目和中國博士后科學基金資助。
這種負載環(huán)孢素A（CsA）和鐵死亡抑制劑（Fer-1）的唾液酸靶向肽修飾的脂質(zhì)體（CF@SNPs）通過抑制ROS生成，p53- SLC7A11-GSH依賴性鐵死亡和TNF-α相關的炎癥級聯(lián)反應來減輕干眼癥狀。同時，CF@SNPs具有良好的生物安全性和眼耐受性，為有效緩解干眼癥狀提供了一個有希望的解決方案，在治療干眼癥中具有未來臨床應用的潛力。
圖2. CF@SNPs治療干眼的療效及機制示意圖
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202411172
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浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科中心/浙江大學眼科醫(yī)院姚克教授和韓海杰研究員團隊以角膜損傷修復過程中，“基底膜受損導致角膜上皮來源細胞因子放大損傷愈合級聯(lián)反應，導致瘢痕形成”這一病理機制為切入點，突破主流研究致力于促進損傷愈合而忽略瘢痕形成的局限性，創(chuàng)新性地結合組織工程學手段，提出通過重建基底膜屏障來調(diào)控損傷愈合級聯(lián)反應，實現(xiàn)角膜有序再生和修復的新策略。該基底膜仿生水凝膠既能用于預防角膜損傷后瘢痕形成，又能替代角膜移植術去除已有的角膜瘢痕，實現(xiàn)“防治一體”。該研究以“Biologically inspired bioactive hydrogels for scarless corneal repair”為題發(fā)表在《Science Advances》上（Sci. Adv., 2024,10(51):eadt1643）。文章第一作者是浙江大學博士研究生黃佳男、蔣拓穎和郄繼巧。該研究得到國家自然科學基金委和浙江省重點研發(fā)計劃的支持。
角膜盲是僅次于白內(nèi)障的第二大致盲性眼病，全球范圍內(nèi)有1200多萬角膜盲患者。角膜外傷、感染等多種疾病均會對角膜的正常結構和生理機能造成破壞，引發(fā)角膜損傷愈合級聯(lián)反應，導致角膜瘢痕性失明。角膜上皮基底膜是在角膜上皮和基質(zhì)層之間形成的高度特化的細胞外基質(zhì)。其功能在于錨定角膜上皮細胞，支持其生長分化；并且可以通過結合局部細胞因子，調(diào)節(jié)其濃度，從而影響細胞功能。在角膜損傷的背景下，上皮基底膜屏障被破壞，使得上皮來源的細胞因子大量涌入基質(zhì)層，放大損傷愈合級聯(lián)反應，造成角膜瘢痕。由此可見，基底膜屏障對于決定角膜損傷愈合的結局具有關鍵作用。
本研究構建了基底膜仿生水凝膠，用于角膜損傷的治療。該研究從剖析人角膜基底膜的組分入手，通過透射電鏡、免疫染色等手段，確定了基底膜的重要組分，包括膠原和硫酸肝素。進一步借助模擬計算分析，驗證肝素對于角膜損傷相關細胞因子具有良好的吸附作用?；谇捌诮Y果，研究人員將膠原蛋白衍生的明膠和高度硫酸化的肝素經(jīng)修飾后，制備得到了基底膜仿生水凝膠。仿生水凝膠具有良好的吸附角膜損傷相關細胞因子的能力，并限制因子的擴散，從而模擬了天然角膜基底膜的屏障功能。在新西蘭兔和食蟹猴角膜損傷模型中，基底膜仿生水凝膠均有效促進了角膜損傷愈合，并顯著抑制了角膜纖維化的進展（圖3）。
圖3. 基底膜仿生水凝膠促進角膜損傷少瘢痕化愈合
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt1643
浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院眼科中心 浙江大學眼科醫(yī)院